Neurofibromatose tipo I e II

As neurofibromatoses, também conhecidas como Doença de Von Recklinghausen, constituem três doenças genéticas autossômicas dominantes que têm em comum o surgimento de tumores benignos múltiplos no sistema nervoso ^[1]. As neurofibromatoses são de evolução progressiva e imprevisível e apresentam-se nas formas clínicas de Neurofibromatose Tipo 1 (NF1), Neurofibromatose Tipo 2 (NF2) e Schwannomatose ^[2].

A Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) é causada por mutações herdadas ou novas no cromossomo 17, as quais resultam em disfunção de uma proteína supressora de tumores denominada neurofibromina, e suas manifestações mais comuns são manchas café-com-leite (MCL) e neurofibromas cutâneos, que geralmente surgem na infância e se acompanham de desordens cognitivas e esqueléticas. Além das manchas café com leite forma neurofibromas nos nervos olho em geral, podendo levar perda de visão, impotência permanente mesmo em individuos "saudáveis" em caso haja neurofibroma na região da virilha ou nervos do orgão sexual. Entre as manifestações relacionadas ao SNC, identificam déficits cognitivos e dificuldade de aprendizado em 50% dos casos e retardo mental em cerca de 5%. Esse mesmo percentual apresenta epilepsia (5%), gliomas do nervo óptico ocorrem em 15%, sintomáticos em 5%

Entre as manifestações clínicas principais estão as manchas ovóides de cor uniforme café-com-leite e margens bem definidas; e as sardas, principalmente inguinais e axilares, que têm entre 1mm e 3mm de diâmetro e ocorrem agrupadas geralmente em regiões de superposição de pele. Os neurofibromas são tumores da bainha dos nervos periféricos e podem ser discretos ou plexiformes.

Os neurofibromas discretos são massas focais bem definidas que normalmente aparecem na puberdade e podem estar associados a prurido. Podem ser classificados como cutâneos ou subcutâneos. Os plexiformes envolvem múltiplos fascículos ou ramos de nervos e podem crescer exageradamente, apresentando degeneração maligna, tumores malignos da bainha dos nervos periféricos – TMBNP, que podem ser classificados como difusos ou nodulares.

Os nódulos de Lisch são hamartomas pigmentados na íris, geralmente bilaterais e aparecem após os 10 anos, sem causar comprometimento da visão, e com a detecção feita por lâmpada de fenda. Os gliomas ópticos são classificados como astrocitomas pilocíticos grau I (WHO I), normalmente benignos e indolentes. O maior risco de aparecimento ocorre nos 6 primeiros anos. Têm uma incidência maior em meninos e menor na raça negra. As lesões ósseas características são escoliose displástica, pseudoartrose tibial e fibromas ossificantes.

Para que o diagnóstico seja feito, o paciente deve apresentar dois ou mais dos critérios desenvolvidos pela US NIH – Consensus Development Conference (1988), apresentados na Tabela 1. Esses critérios têm alta sensibilidade e especificidade em adultos.

Critérios Diagnósticos

•6 ou mais manchas café-com-leite maiores que 5mm em indivíduos pré-puberais ou maiores que 15mm depois da puberdade;;

•2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes;

•Sardas axilares ou inguinais;

•Tumor na via óptica;

•2 ou mais nódulos de Lisch;

•Lesão óssea característica;

•Um parente de primeiro grau afetado (com um parente cumprindo 2 dos critérios acima).

Outras alterações neurológicas incluem déficit cognitivo, alterações de coordenação motora, alterações de comportamento e/ou psiquiátricas, cefaléia, epilepsia, estenose de aqueduto, alterações cerebrovasculares e OBNIS – objetos brilhantes não identificados, que aparecem na ressonância magnética de encéfalo, sem apresentar efeito de massa ou realce após o contraste. Alterações esqueléticas podem incluir também: baixa estatura, macrocefalia, genu varum/valgum, deformidade esternal, displasias vertebrais, displasia da asa do esfenóide e displasias craniofaciais.

Entre as alterações cardiológicas estão hipertensão arterial sistêmica idiopática ou relacionada com feocromocitoma ou estenose da artéria renal por neurofibroma, cardiopatias congênitas e vasculopatias. As alterações endócrinas mais comuns são as puberais (puberdade precoce ou tardia) e a exacerbação da doença durante a gravidez.

A NF1 é uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer e entre as neoplasias mais comuns estão os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos – TMBNP, que devem ser suspeitados quando há dor ou alteração de tamanho ou consistência de um neurofibroma plexiforme. O risco cumulativo para um portador, durante sua vida, de desenvolver TMBNP é de 8% a 13%. O tratamento é cirúrgico.

Os gliomas não-ópticos, quando ocorrem, têm risco de malignização maior do que o da população em geral. Também é comum a ocorrência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemias e linfomas não-Hodgkin. Os feocromocitomas têm forte associação com NF1, geralmente acometem as adrenais de indivíduos adultos e são bilaterais em 10% dos casos e malignos em 10%. Podem causar HAS, sudorese, taquicardia, vertigens. O aumento da epinefrina está associado à HAS intermitente e ao aumento de norepinefrina. Outros tumores que ocorrem associados à NF1 são carcinóides, rabdomiossarcomas, tumores da crista neural e tumor de Wilms.

O gene da neurofibromatose está no cromossomo 17q11.2, tem 60 Exons numerados de 1 a 49, sendo que 3 deles - 9, 23a e 48a - apresentam splicing alternativo. No Intron 27b, encontram-se 3 genes transcritos na direção oposta do gene NF1,EV12A, EV12B, OMGP. O NF1 tem alta taxa de mutações novas e existem vários pseudogenes, em outros cromossomos.

O mRNA é expresso em todos os tecidos com três isoformas: a primeira com o Exon 23a incluso, associada à diminuição da atividade catalítica enzimática e não encontrada nos feocromocitomas; a segunda com o Exon 48a, encontrada nos tecidos musculares e a terceira com o Exon 9a incluso, encontrada no cérebro durante a embriogênese.

A proteína neurofibromina tem 2.818 aminoácidos, 327 kDa e atua em vias de proliferação e sinalização celular. Apresenta uma região de homologia com a família de proteínas ativadoras de GTPase (GAP), com o domínio relacionado a GAPs (GRD) e atua na regulação de ras, proto-oncogene que, quando ativo, atua no crescimento celular e controle da apoptose. Com a neurofibromina truncada, ras não é inativado e há desregulação no crescimento celular.

Mutações foram encontradas no gene NF1 em pacientes com neurofibromatose por meio de várias metodologias. A análise do DNA, domínio GRD, permite a detecção de 20% de mutações e a análise da proteína por PTT – teste da proteína truncada – detecta 70% das alterações, confirmadas posteriormente por seqüenciamento direto. Já foram descritos vários tipos de alterações: alterações cromossômicas, deleções de todo o gene, vários Exons ou microdeleções, inserções e mutações de ponto, geralmente restritas à família. A mais recorrente delas é a C5839T no Exon 31. A maior parte das deleções intragênicas tem origem materna e as mutações de ponto, origem paterna. Poucas correlações entre o genótipo e o fenótipo existem: as microdeleções parecem aumentar o risco para TMBNPs e grandes deleções estão associadas a um fenótipo mais grave, talvez por envolver outros genes. Nos tumores, foi verificada a inativação do alelo normal, por perda de heterozigosidade, o que levou à classificação do gene NF1 como um gene supressor de tumor.

O acompanhamento de um paciente com NF1 deve incluir história familiar, avaliação oftalmológica, radiografia de esqueleto, ultrassonografia de abdome e, em casos especiais, tomografia computadorizada de crânio e triagem para feocromocitoma. Deve ser anual para adultos e semestral para crianças, realizado por uma equipe multidisciplinar familiarizada com a história natural da doença.

Tratamento

Atualmente não existe cura para a Neurofibromatose, porém existe uma gama de tratamentos alternativos que consistem na ressecção das lesões que comprometem a função e/ou estética através de técnicas cirúrgicas:

1 -	Cirurgia ortopédica para correção de pseudo-artrose e escoliose;
2 -	Cirurgia plástica na remoção de tumores, principalmente, em áreas de atrito (porém se tem observado alto índice de recidiva desses tumores) e os tumores que causam alguma alteração funcional do paciente.
3 -	Neurocirurgia para prevenir sérias complicações decorridas do desenvolvimento de tumores cerebral e espinhal.

Existem projetos de estudo em curso com novos medicamentos para o tratamento de neurofibroma plexiforme e glioma óptico, cujas lesões são progressivas, em adultos e crianças com NF1.

A neurofibromatose contribui para múltiplos estressores psicossociais. Problemas no desenvolvimento da expressão podem afetar o desenvolvimento acadêmico, a auto-estima e as atividades sociais do indivíduo.

Com os recentes avanços na área da genética, atualmente há meios para se diagnosticar a NF. Em alguns casos é possível fazer um diagnóstico pré-natal. Por isso, a orientação de um especialista é imprescindível. A neurofibromatose é uma doença genética comum, o que significa que muitos profissionais de saúde se deparariam com no mínimo alguns casos durante suas vidas profissionais mas não o suficiente para se tornarem especialistas.

Esta enfermidade é um verdadeiro desafio para diversas especialidades médicas pois sua manifestação e severidade variam em cada paciente.

Em mais de 100 anos em que foi descrito a neurofibromatose por Von Recklinghausen pouco ainda se sabe sobre diversos pontos desta patologia genética. Acredita-se que as novas pesquisas no campo da gene-terapia e de modernos exames trarão resultados animadores e um conforto muito grande para os pacientes e seus familiares.

Prognóstico

Neurofibromatose é uma desordem e não uma doença e a maioria das pessoas afetadas é saudável. Ainda, apesar disto, indivíduos afetados não podem escapar a uma maior vigilância. Viver com NF clama por força interior, apoio da família e dos amigos assim como também alerta para cuidados médicos. Neurofibromatose é uma desordem e não uma doença e a maioria das pessoas afetadas é saudável. Ainda, apesar disto, indivíduos afetados não podem escapar a uma maior vigilância. Viver com NF clama por força interior, apoio da família e dos amigos assim como também alerta para cuidados médicos. O ideal seria que o diagnóstico fosse feito de modo precoce e o acompanhamento sistemático, pois, deste modo, se poderia melhorar o prognóstico, mesmo que não se impedisse a evolução de desordem. A maioria das pessoas com NF tem um prognóstico de vida próximo ao da média e deve planejar ter uma vida saudável, completa e racional. Algumas complicações de gravidade de NF1 podem surgir muito cedo como: deformidade da órbita associada a neurofibroma plexiforme e arqueamento da tíbia. Contudo, muitos problemas não são reconhecidos imediatamente após o nascimento e podem se agravar com o desenvolvimento. Se estes sinais não estiverem presentes nos primeiros anos de vida é muito improvável que venham a ocorrer. NF1 é uma desordem genética extremamente variável. Tende a ser progressiva, com sinais e sintomas que aumentam com os anos. Para as crianças, que apresentam múltiplas manchas café com leite, é necessário o acompanhamento médico a fim de se averiguar novos sinais ou sintomas de neurofibromatose. Se apenas as manchas café com leite são encontradas, o diagnóstico preciso da doença não pode ser feito, e nem descartado. As crianças devem ser acompanhadas quanto aos sinais e sintomas visto que podem surgir no final da infância (após os 6 anos) ou mesmo na adolescência. Os neurofibromas, quando presentes, desenvolvem-se na pele ou em cavidades do corpo, muitas vezes sem sintomas, podem causar alterações estéticas ou até pressionar nervos. Surgem como pequenos nódulos em crescimento. Esses nódulos cutâneos são moles quando apalpados, e tem a coloração variando entre rósea e roxa. Na face, o neurofibroma plexiforme pode chegar a cobrir como um avental (manto) até metade do rosto, de modo a prejudicar a respiração, visão, fonação e a própria alimentação. No abdome inferior, e dependendo da extensão, pode chegar a cobrir os órgãos genitais. Se internos, podem causar dor abdominal, alterações gastrointestinais ou obstrução uretral. Os neurofibromas com grandes dimensões podem evoluir para degeneração sarcomatosa. Nestes casos, tornam-se vermelhos, quentes, dolorosos e crescem rapidamente, levando à atrofia, parestesia e fraqueza distal, às vezes invadindo estruturas vitais adjacentes. Gravidez e puberdade podem causar um crescimento em número ou em tamanho dos neurofibromas, e isso em qualquer localização do corpo. Outro fator que poderia influenciar no desenvolvimento das lesões seria o trauma, também é incerto a sua patogenia e ação.As alterações ósseas mais comumente vistas em NF incluem deformidade da coluna e anormalidade no desenvolvimento ósseo. As alterações são manifestações vistas principalmente em NF1 e são incomuns em NF2. Quando um indivíduo é portador do gene para NF1, existe um risco de 50% em cada gravidez de transmissão deste gene para seu filho. Na NF1, o índice de mutação é extremamente alto, sendo que pelo menos metade dos casos representa novas mutações e destas, 80% são de origem paterna. A neurofibromatose comumente ocorre em uma ou duas gerações. Em algumas famílias, ocorre de quatro a seis gerações. A NF2 é o tipo mais raro da NF e suas manifestações clínicas são mais severas do que as da NF1. Quase todos os indivíduos com NF2 desenvolverão tumores nos dois nervos auditivos (também chamado tumores do oitavo nervo craniano). Indivíduos com NF2 podem desenvolver um tipo particular de catarata, opacidade subcapsular lenticular juvenil, ou poderá ter outro tipo de problema com os olhos.Todos os indivíduos com NF2 tem risco de perda da audição e visão, por isso é muito importante fazer um acompanhamento com um oftalmologista para que seja detectada qualquer alteração precoce que possa ser tratada. O aparecimento da catarata pode se iniciar por volta dos 20 anos de idade. É muito importante haver uma orientação para o portador de NF e de seu cônjuge a respeito dos riscos de uma gravidez. O médico não deve interferir na decisão do casal. Para os filhos de pacientes com NF, existe um risco real de 50% de recorrência em ambos os sexos, com penetrância vertical de 100% e expressão variável, com mínimo de 25% a 30% de risco moderado a severo. Neurofibromas que crescem mais durante a gravidez podem, em alguns casos, diminuírem de tamanho depois que a criança nascer. Isso pode ocorrer devido ao edema generalizado e acúmulo de líquidos que naturalmente ocorre durante a gravidez ou este crescimento pode ser estimulado pelo aumento dos níveis de estrógeno que estão normalmente associados à gravidez.

Bibliografia e fontes; 

Carey JC, Viskochil DH. Neurofibromatosis type 1: a model condition for the study of the molecular basis of variable expressivity in human disorders. Am J Med Genet 1999;89:7-13.

Korf BR Malignancy in neurofibromatosis type 1. The oncologist 2000;5:477-85.

Dasgupta B, Gutmann DH Neurofibromatosis 1: closing the GAP between mice and men. Curr Op Gen Dev 2003;13:20-7.

Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, Korf B, Marks J, Pyeritz RE et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997;278:51-7.

Site: http://www.cnnf.org.br

        http://www.amanf.org.br/NF1_pacientes_Maio2008.pdf